Cell：结构研究揭示肿瘤耐药的分子泵机制

有时，细胞可以通过吐出分子来排斥某些物质。尤其是，癌细胞利用这点来抵抗排斥化疗药物，一直是令科学家头疼的难题。近日，洛克菲勒大学的研究人员通过研究其三维结构到原子水平，在肿瘤耐药分子泵上有了新见解，研究成果已发表在《Cell》上，有助于引导更有效的癌症治疗。

“这种分子机器弹出无数的抗癌药物，以及其他药物。然而，没有人知道它是如何可以识别并删除这些药物分子。”首席研究员JueChen说。“通过检查这种耐药性泵在运输之前如何与其货物结合，我们找到了一个答案。”

这个分子泵于1992年在耐药性肺癌细胞中被鉴定出来，称为MRP1。虽然一些癌细胞表达这种蛋白质的不寻常丰度，但它在正常细胞内也是常见的。它是细胞屏障的一部分，保护大脑免受感染，并帮助激素排出，如免疫信号化合物和有害的外来物质。不幸的是，在现代医学中，MRP1常被误解为某些化学品，如阿片剂，抗抑郁药和抗生素。

负责运输通过细胞膜的蛋白质倾向于挑选，仅接受特定类型的货物，在某些情况下仅接受单个分子。MRP1是不同的，但研究人员无法确定其原因，因为确定分子结构的标准方法需要把它变成晶体，而这种方法不适用于MRP1，所以研究人员无法详细了解它。

Chen和博士后研究员ZacharyJohnson执行这项研究，使用称为电子冷冻显微镜的成像方法解决这个问题，其中分子被冻结在溶液中而不是结晶。在冷冻电子显微镜资源中心的帮助下，他们捕获了MRP1以及它绑定到其货物的图像。

在MRP1内部，他们发现了其多功能性的关键：它扣紧货物的口袋。该口袋由泵的两侧形成，由于柔性的结构，允许其容纳不同尺寸的货物。它也有两半，每部分具有不同的化学性质。事实证明，许多绑定到MRP1的物质匹配口袋的两部分足迹。

Chen和Johnson观察到，货物进入口袋后连接MRP1的两半，将它们拉在一起，就好像捏夹子的两边，就可以使夹子松开。这种运动作为改变泵的形状的第一步骤，使得货物能够释放到细胞外。

泵的口袋里携带的货物的解剖解释这种分子机器是如何能够抓住并弹出各种各样的物质。

MRP1是涉及整个身体许多生理过程的大家族的一部分。由于这个家庭的其他成员也抗药，这项工作具有超越MRP1的医学相关性。

“最终，我们希望这通过对分子泵的理解可以设计化疗药物，如泵不能识别的模板，或阻止它们的抑制剂，”约翰逊说。“这种策略也有可能提高其他药物的效果，例如那些需要达到大脑的药物。”

参考资料：

1.StructuralBasisofSubstrateRecognitionbytheMultidrugResistanceProteinMRP1

2.Newstructuralstudiesrevealworkingsofamolecularpumpthatejectscancerdrugs