胃癌精准治疗,胃癌MET突变让患者从多线耐药到无癌生存20个月
沈琳教授说，越是难治的癌症，越需要我们使用精准治疗这样强有力的武器来应对。
消化系统肿瘤正是这样一个非常需要精准治疗手段的领域。在消化系统肿瘤中，胃癌是一个很具有代表性的癌种。长期以来，胃癌的靶向治疗方案只有HER2以及一部分抗血管生成抑制剂药物;免疫检查点抑制剂的发展一度为胃癌患者带来了希望，但很快我们发现，用免疫药来治疗消化系统肿瘤，获益的患者其实只是一小部分。
正是因此，胃癌精准治疗更加迫切地需要一些“新鲜血液”，将更广大的患者群体纳入适应症当中。
c-MET就是这样一个非常值得关注的胃癌治疗新靶标。c-MET是一种蛋白质，由被称为MET的基因控制合成。在非小细胞肺癌中，c-MET的重要性已经得到了充分的关注，但在胃癌当中，这个靶标的治疗性意义才刚刚开始了初步的发掘。
胃癌治疗案例
让我们一起来看两个典型患者的病例。
病例一[1]
第一位患者是一位51岁的男性，最初确诊为腹膜后淋巴结转移性腺癌，淋巴结活检提示属于分化级别较低的腺癌。
转移灶找到了，那么原发病灶在哪里呢?这个问题困扰了医生一段时间。通过免疫组化检测和病理组织切片的基因检测，患者检出了HER2扩增，再结合影像学特征，医生将胃定为最有可能的原发病灶，以胃癌论治。
原发灶的确定，决定了后续治疗的方向。患者年龄不算特别大，身体状况也不错，但肿瘤负担很高(多转移)，为了提高疗效，医生选择了一种三药化疗(奥沙利铂+多西紫杉醇+卡培他滨)联合曲妥珠单抗，共计四款药物的联合用药方案。
在接近3个月的治疗时间中，患者耐受性良好，成功完成了6个周期的治疗。复查时，腹部和腹膜后的淋巴结转移明显地减少，疾病控制良好、未发生进展。
但遗憾的是，又过了4个月后，患者的癌症开始发生进展了，腹部淋巴结转移数量明显增加。医生为他调整了方案，选择了奥沙利铂+爱斯万(S-1)+曲妥珠单抗的方案。
患者完成了2个周期的治疗之后，耐受性和疗效都不错，并且后续安排进行了放疗。放疗的效果也比较理想，腹膜和腹膜后淋巴结的体积明显缩小。但在当年的年底，也就是从调整方案开始大约6个月的时候，患者的疾病再次进展了。
这一次，患者和家属讨论希望使用阿帕替尼(一种抗血管生成抑制剂)，并且签署了知情同意书。但在一个半月的治疗后，复查核磁共振检查，结果很遗憾地显示，疾病仍在进展，肝转移病灶数量更多了。
HER2抑制剂失败、抗血管抑制剂治疗也失败，患者在医生的建议下重新进行了第二代测序(基因检测)。这一次的结构显示，患者的MET扩增倍数大约是4.1倍。
——治疗的机会再次出现了!
这一次，医生为患者选择了克唑替尼。这款药物以治疗ROS1/ALK突变型患者的疗效出色而广为人知，而事实上，克唑替尼是一款多靶点的药物，除了ALK/ROS1以外，它还是c-MET/MST1R抑制剂。
在克唑替尼的治疗(250mg)下，患者在2个月后复查时达到了临床完全缓解：肝内转移病灶影像学完全消失!胃贲门旁淋巴结也比之前缩小了一些。患者发生了少量副作用，包括心动过缓和多元心房早搏，但是可以耐受。
治疗一段时间后，由于副作用，患者的克唑替尼用药剂量降低到了200mg，但病情一直维持良好，肝内均再未见进展，无进展生存期长达20个月!
当然，最后患者还是因为腹部淋巴结转移灶增大、压迫胆道，导致了阻塞性黄疸，继发败血症，并死于多器官衰竭。但直到死前20天，肝内仍然未见转移病灶。
这位诊断时被认为生存时间不太可能超过12个月的患者，在经历了多线治疗、耐药、换药之后，生存期接近4年。
病例二[2]
当然，有获益显著的患者，也一定会有没法耐受的患者，就比如我们这个案例当中这位58岁的印度男子。
这位患者同样是多发转移的胃癌，除了胃窦内的肿块，在肝脏、肺脏以及腹膜后淋巴结均见到了转移病灶，且腹水和贫血比较严重，伴有糖尿病、高血压。
和病例一里面的患者一样，他通过免疫组化检测发现了HER2阳性(2+)，因此一线治疗方案为卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗。但是治疗了2个周期后，他因非常严重的副作用、4级细胞减少症和败血症而入院，好在通过治疗康复了。
二线方案和病例一也非常相似，这位患者选择的是已经在国外上市的抗血管生成药雷莫芦单抗，使用的是联合紫杉醇的方案。遗憾的是，患者在二线治疗中同样出现了非常严重的副作用，且在住院期间症状显著恶化，只能更改方案。
随后的半年里，患者使用雷莫芦单抗单药治疗，但在4个月后的评估中被确诊为疾病再次进展。与病例一相同，患者接受了二代测序，并且发现了MET2号外显子某个位点的缺失突变。但遗憾的是，并没有相关的临床试验项目正在进行，因此医生选择了卡博替尼的治疗。
卡博替尼和克唑替尼一样是一款多靶点的药物，其靶点包括FLT3/KIT/MET/RET/VEGFR2。缓解持续了两个月，患者又一次进展了。
这次，医生选择了克唑替尼，剂量为250mg。但是患者的耐受性非常差，甚至出现了严重的肝功能障碍，肺部结节广泛增加，双侧胸膜积液，无法耐受进一步的治疗，最终转至姑息治疗，并死于进展的疾病。
从病例中我们可以看出，两位患者都属于转移性疾病，在最初确诊时发现了HER2扩增，并以HER2抑制剂+化疗的方案为一线治疗方案，多线耐药后，通过二代测序发现MET相关的异常，并在末线治疗中选择了克唑替尼为MET抑制剂。
两位患者治疗效果迥异的原因
但是两位患者的整个治疗过程仍然有着巨大的差别，疗效的差距非常大。究其原因，大概包括以下几点：
①两位患者的基础情况差距很大
病例一中的患者，基础状况良好，一线的时候甚至能够耐受四药联合的方案，直到末线也没有出现过于严重的、必须导致停药的副作用。而病例二当中的患者，整个治疗过程中深受副作用困扰，屡次因此而修改方案、停药，治疗效果自然会有差别。
拖累了病例二患者的还有基础疾病，包括高血压、糖尿病、贫血以及肝损伤等。这些状态都会降低患者能够恢复到的健康上限。
我们希望癌症患者在整个治疗的过程中都能密切观察自己的基本状态。是不是营养不良了?是不是贫血了?免疫功能是否还正常?尤其是对于胃癌这种非常容易出现营养问题、甚至发展为最严重的恶病质的癌症来说，这些基础状态至关重要。
如果您对肿瘤患者的营养了解不多，也可以咨询我们，由专业营养师协助您调整营养及基础状态。
②突变亚型不同
虽然两位患者发生的都是与MET相关的异常，但是亚型并不相同。病例一患者属于MET扩增，病例二患者属于MET2号外显子缺失突变。就目前已有的临床研究证据来说，MET扩增属于通过MET抑制剂治疗后疗效相对比较好的亚型。以几款常用的MET抑制剂为例：
在MET过表达、MET扩增和MET14外显子跳跃突变的三类患者中，伯瑞替尼治疗的整体缓解率分别为30.6%、41.2%和66.7%;
克唑替尼治疗MET扩增患者整体缓解率16%，治疗MET14外显子跳跃突变的患者整体缓解率32%;
卡马替尼治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率可以达到67.9%;
一项使用奥希替尼+沃利替尼治疗第一、二代EGFR耐药后发生MET扩增的非小细胞肺癌的研究结果显示，联合用药方案治疗的整体缓解率为52%;
在前期研究中，沃利替尼治疗不同MET突变亚型的患者，疗效也存在一些差异。
即使使用同一种治疗方案(250mg克唑替尼)，不同的患者得到的疗效也是完全不一样的。
胃癌MEI突变临床试验
如今，c-MET这一靶标已经成为了胃癌非常重要的新兴靶标，胃癌也逐渐被部分药物纳入临床试验的管线之中。包括我国自主研发的沃利替尼等在内，多款MET抑制剂的胃癌适应症临床试验项目已经开启。
如果能够参与到这些MET抑制剂治疗胃癌的临床试验当中，患者就不需要再依靠克唑替尼、卡博替尼这些多靶点但在MET上疗效稍逊的药物，而是接受更具有针对性的药物的治疗。希望尝试的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。
小汇有话说
我国胃癌的“难治”体现在很多方面：患者确诊时经常已经发展到了晚期，难以通过手术根治;患者对于各类方案的响应率比较尴尬，难以达到预期;靶向治疗方案匮乏，即使是在用药的过程中，耐药的困扰也一直萦绕不散。
胃癌在以我国为代表的各类欠发达国家高发，但发达国家的发病率并没有这么高。因此在进行新药研发的时候，以我国患者为受试者群体的试验数据，对于药物的实际应用将具备更大的价值。
也许大家会觉得，我们说了这么多的“不利因素”，是想要告诉大家胃癌精准治疗发展比较慢是情有可原的。其实并不是这样，正是因为有这样多的“困难”横亘在面前，因此我们更需要一个蓬勃发展的胃癌精准治疗药物研发环境，更需要一些突破、一些有颠覆性的好消息来打破这样的“困境”。
早些年，我国药物研发的水平比较有限，主要在追随国外的脚步。近几年有了长足的发展，尽管还在追赶，但已经找到了一些可以作为突破口的方向。
我们衷心希望国内的药物研发可以有更大的突破，真正为国内患者打开一个属于我国的精准治疗新时代。
参考文献/文中部分案例及资料来源
[1]Gastriccancerpatientwithc-METamplificationtreatedwithcrizotinibafterfailedmulti-linetreatment:Acasereportandliteraturereview
[2]ARareCaseOFHER2AmplifiedandMETMutatedmetastaticGastricCancerwithClinicalBenefittoMETInhibition:ACaseReport
