「夫风生于地，起于青苹之末，……」恶性肿瘤也是啊！从一个发生基因突变的细胞而来，最终形成一个杀人灭口的恶魔。如果我们能把最初那几个发生基因突变的「准癌细胞」干掉该有多好啊。虽然这看上去像一个美好的梦，但是科学家却没有停止努力。最终真的让我们看到了一丝希望。
970年代，西班牙科学家GinésMorata和PedroRipoll在果蝇的翅膀中发现了一个奇怪的现象。那些没有发生基因突变的普通细胞会取代、消灭那些发生基因突变的细胞[1]。你是不是已经意识到什么了？
对，日本科学家YasuyukiFujita把这个在果蝇身上出现的现象移植到了癌症的研究领域。理由也很简单，因为现在大部分科学家都认为癌症是由基因突变而起的。如果这种现象在肿瘤领域也适用，将给癌症的防治带来革命性的变化。
2009年，Fujita教授团队率先在正常的哺乳动物细胞和携带癌基因突变的「准癌细胞」之间发现了这种关系[2]。现在这个现象在癌症的研究领域已经有了一个让人向往的名字「癌症上皮防御」（epithelialdefenceagainstcancer，EDAC）[3]。顾名思义，就是普通的上皮细胞可以预防癌症的发生。再说的直白点，没有发生基因突变的普通细胞，可以干掉发生癌症相关基因突变的「准癌细胞」。尽管科学家在肿瘤里面也发现了这个现象，但是对于背后的原因却百思不得其解。如果找不到背后的原因，我们是没办法利用这个现象对抗癌症的。近日，Fujita教授及其团队携最新研究进展重磅回归，终于找到了癌症上皮防御的分子机制，这一重要研究成果发表在《自然细胞生物学》上[4]。Fujita教授首先想到的是，会不会是「准癌细胞」的能量代谢出了问题呢？因为之前有研究表明，在肿瘤的晚期，肿瘤内部癌细胞的能量代谢方式发生了翻天覆地的变化。于是他们给细胞的能量工厂线粒体做了红色标记。然后把名叫MDCK的正常哺乳动物上皮细胞和携带RasV12突变的细胞共同培养。他们发现：相比于单独培养的RasV12细胞，共同培养的RasV12细胞的红色荧光明显减少了，并且这种减少只有在正常细胞的量要远高于基因突变的细胞时才能清晰地观察到，而当二者比例为4:1或1:1时，却很少观察到这种现象。难道是正常的细胞群殴了「准癌细胞」？而且绝对是以多胜少啊。
继续深入研究发现，红色变少并不是细胞变少了，也不是线粒体变少了，而是线粒体出现了功能障碍，没有开工。直捣「准癌细胞」的能量工厂？这招够厉害。到底是如何做到的呢？于是他们又分析，与正常细胞一起培养的「准癌细胞」里面到底发生了哪些变化。结果找到了一个叫丙酮酸脱氢酶激酶4的表达增高。已经有研究证明PDK4是破坏线粒体功能的主要蛋白。为了确定是不是PDK4在捣鬼，Fujita教授尝试了使用抑制剂抑制PDK4的活性，也尝试过直接干掉「准癌细胞」内的PDK4基因。结果都能恢复「准癌细胞」线粒体的功能，而且能使「准癌细胞」与正常细胞和平相处。这样一来，正常细胞在「准癌细胞」内做的手脚被Fujita教授发现了。但是正常细胞是如何做到的呢？这个很关键，如果不能知道背后的机制，我们就没办法让正常的细胞帮我们狠狠的揍「准癌细胞」。好在Fujita教授已经在前几年做了大量的研究。他发现被正常细胞围困的「准癌细胞」表面有大量的EPLIN蛋白[5]，这个蛋白似乎与这个过程有关。于是他们干脆把「准癌细胞」的EPLIN蛋白也干掉了，结果「准癌细胞」也能与正常细胞和平相处了。就这样又找到了一个关键的节点。
到了EPLIN蛋白这里问题就有解了，因为Fujita教授早就发现，「准癌细胞」里面EPLIN蛋白的积累是正常细胞分泌的细丝蛋白导致的[2]。
现在我们终于可以解开「癌症上皮防御」的一角。这个过程大概是这样的，正常的细胞分泌细丝蛋白，导致携带基因突变的「准癌细胞」产生大量的EPLIN蛋白，EPLIN蛋白又通过各种渠道把PDK4的含量搞高了，结果线粒体功能出现障碍，能量来源出了问题。为了保证自身的能量供应，「准癌细胞」不得不启动其他的能量途径，其中有一个叫糖酵解的，这个过程生产能量特别快，但是产能却特别低。就这样「准癌细胞」不断消耗胞内的糖分，最终在能量的竞争过程中败给了正常细胞。就这样无情地被淘汰了。
之后，研究人员又构建了能够模拟细胞竞争的小鼠模型，在这种小鼠模型中，他们再次证明了PDK4介导了肠上皮细胞将肿瘤细胞清除体外。Fujita表示：“癌细胞的能量产生途径的变化会抑制或促进癌症的发展，我们应该进一步阐明这一机制以开发抗癌药物、同时还要避免药物的副作用。”[6]
看完这个研究，奇点糕心里一直在想：会不会在哪一天科学家能开发出一种药物，我们可以定期服用，刺激正常的细胞给我们的身体做一次大扫除，清除所有的发生癌症相关基因突变的细胞。到那时，我们才可以说是做到了防范于未然。参考资料：[1]Morata,G.,andRipoll,P.Minutes:mutantsofDrosophilaautonomouslyaffectingcelldivisionrate.Dev.Biol.1975,42,211–221.
[2]Hogan,C.,Dupre-Crochet,S.,etal..Characterizationoftheinterfacebetweennormalandtransformedepithelialcells.Nat.CellBiol.2009,11,460-467.
[3]KajitaM,SugimuraK,OhokaA,etal.Filaminactsasakeyregulatorinepithelialdefenceagainsttransformedcells[J].Naturecommunications,2014,5.
[4]KonS,IshibashiK,KatohH,etal.Cellcompetitionwithnormalepithelialcellspromotesapicalextrusionoftransformedcellsthroughmetabolicchanges[J].NatureCellBiology,2017,19(5):530-541.
[5]OhokaA,KajitaM,IkenouchiJ,etal.EPLINisacrucialregulatorforextrusionofRasV12-transformedcells[J].JCellSci,2015,128(4):781-789.
[6]https://www.sciencedaily.com/releases/2017/05/.htm
